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科技

面對病毒類呼吸系統傳染，連花清瘟膠囊/顆粒治療效果如何？

來源：中原新聞網

目前，各地新冠肺炎疫情呈高發態勢，根據互聯網上對各地疫情傳染高峰預測看，截止2023年1月底，各地都會陸續出現不同程度的感染高峰期。而治療感冒的藥品中，連花清瘟紛紛入選居民常備藥清單。關于連花清瘟在病毒類系統傳染病方面的治療效果如何，可以看看這篇述評報告。

連花清瘟膠囊/顆粒是在中醫絡病理論指導下開發的一種治療病毒類呼吸系統傳染病具有代表性的中成藥，自上市以來20年間一直以中國知網，萬方和PubMed數據庫為依據，以“連花清瘟”和“Lianhua Qingwen”為主題詞進行檢索，先后發表連花清瘟的研究論文950多篇，從中醫處方組成，基礎實驗數據和臨床試驗數據等多個維度系統介紹了連花清瘟膠囊/粒（以下簡稱連花清瘟）在病毒類呼吸系統傳染病中的療效。

其SCI論文將近100篇，中文850多篇，內容包括中醫理論，藥學研究，藥效研究，臨床研究和Meta分析等、臨床用藥分析及其他不同視角包括2020-2022年間新冠肺炎疫情中關于連花清瘟治療新冠肺炎的論文共120篇，表明連花清瘟對新冠肺炎疫情救治起到了積極的促進作用。


(資料圖片僅供參考)

一、從連花清瘟處方組成看療效

“連花清瘟”藥名取自組方“連翹”與“金銀花”這兩種代表性藥味“連花”，而非“蓮花”；“瘟，疫也”（《集韻》）“疫，民皆疾也”（《說文》）今常并稱指有傳染性并能造成流行的疾病，例如流感和新冠肺炎均屬中醫瘟疫范疇。根據《中國疫病史鑒》的記載，西漢以來的兩千多年中，我國共發生瘟疫流行300多次，平均每隔6年就有1次，這與過去20年病毒類呼吸系統傳染病的暴發頻率大致相同。中醫藥在抗疫理論總結與臨床實踐中積累了豐富經驗，連花清瘟就是結合了中醫藥二千多年瘟疫疾病的病機，薈萃三朝古方而化裁形成。在東漢張仲景《傷寒雜病論》中麻杏石甘湯和清代吳鞠通《溫病條辨》中銀翹散的基礎方上，吸取了明代吳又可《溫疫論》中治療疫病時使用大黃的藥物經驗，廣藿香芳香化濕護脾胃、紅景天增強免疫固正氣、祛邪扶正并重，體現“清瘟解毒，宣肺泄熱”治療特色。

麻杏石甘湯自漢代張仲景《傷寒論》創制以來，后世醫家推崇為清泄肺熱的代表方劑，近年在流感、新冠肺炎等治療中發揮了重要的作用。一項納入8項隨機對照臨床試驗，涉及1214例流感患者的薈萃（Meta）分析顯示，麻杏石甘湯臨床總有效率、24 h體溫療效，均優于感冒清膠囊、磷酸奧司他韋等其他抗流感藥物，且安全性良好。

銀翹散出自清代吳鞠通所著《溫病條辨》一書，清解外邪有良效，常用麻杏石甘湯合治病毒類呼吸系統疾病。Ann Intern Med（《內科年鑒》）前瞻性，隨機對照，多中心麻杏石甘湯合銀翹散聯合奧司他韋治療甲型H1N1流感410例臨床研究發表，經過5天的治療后，麻杏石甘湯合銀翹散組，麻杏石甘湯合銀翹散磷酸奧司他韋組退熱中位時間較非干預對照組分別縮短37%（P<0.001）及47%（P<0.001）。麻杏石甘湯聯合銀翹散與磷酸奧司他韋組退熱中位時間比單純磷酸奧司他韋組縮短19%（P<0.05），表明兩方聯合應用對病毒類呼吸系統傳染病有確切療效。另外兩者結合使用能夠對肺炎進行有效的治療，對患者的臨床癥狀進行改善，并且無明顯的不良反應發生。

文獻記載，麻杏石甘湯與銀翹散是古代治療瘟疫類疾病的經典著作，也是新冠疫情期間出現頻率很高的古代經典。基礎研究表明，麻杏石甘湯在體外對不同亞型流感病毒均有有效的抑制作用（甲型流感的H1N1,H6N2,H9N2亞型和乙型），兩首著名的方劑在體外對流感病毒引起的細胞生成細胞因子和趨化因子IL-6,IP-10,TNF-α,IL-8,CCL5的表達都有抑制作用。網絡藥理學分析表明麻杏石甘湯具有干預病毒吸附，抑制病毒增殖，調節抗體免疫系統和保護宿主細胞的抗病毒抗炎作用；麻杏石甘湯涉及到269個活性成分，以及成分相關靶點288個，通過抗病毒、抑制炎癥反應、調節免疫相關信號通路，發揮治療重型新冠肺炎作用。據明代著名醫學家吳又可在《溫疫論》中運用大黃治療疫病的經驗來源于中醫“肺者，大腸之相表也”理論基礎，連花清瘟在組方時吸取了大黃通腑清肺，通腑瀉肺，通腑安肺的經驗；藥效研究表明大黃抗新冠病毒及變異株藥理活性強，且能抗流感病毒，HIV病毒和HBV病毒而抗炎解熱鎮痛。

紅景天具有調節免疫，抗炎，抗氧化應激和改善循環的功效，在呼吸系統疾病的治療上被廣泛應用。由此可見，連花清瘟組方來源于漢代，明代和清代三個朝代治療瘟疫的著名方劑，近代臨床及藥效研究和網絡藥理學研究也證實了其在流感和新冠肺炎等疾病中的具體療效。

二、從實驗數據看連花清瘟的療效

連花清瘟是一種13個藥味復方制劑，具有多成分，多途徑地表現在抗流感病毒，新冠病毒，抑菌退熱抗炎止咳等方面，化痰等諸多系統藥效作用通過數據挖掘，網絡藥理學及分子對接等現代技術正不斷詮釋其多重藥效作用物質基礎。

1、廣譜抗病毒作用的連花清瘟多環節抑制病毒

通過治療給藥和預防給藥證實，連花清瘟可多環節抑制甲型流感病毒H3N2，具有綜合抑制、預防病毒吸附、抑制病毒吸附后復制增殖以及直接殺傷病毒作用。此外，研究證實連花清瘟明顯抑制流感病毒FM1、副流感病毒，有效抑制呼吸道合胞病毒（RSV）、腸道病毒71（EV71）、柯薩奇病毒。

最新研究證實，連花清瘟顯著抑制新冠病毒（SARS-CoV-2）活性，具有劑量依賴性，且抑制病毒感染細胞空斑形成，顯著抑制SARS-CoV-2誘導炎癥因子TNF-a，IL-6，MCP-1和IP-10的mRNA 過度表達，呈劑量依賴關系。該實驗室還證實，連花清瘟對新冠病毒omicron變異株感染誘導的細胞病變具有明顯的抑制作用，達到抗新冠病毒的作用。

另一項研究顯示，感染新冠病毒小鼠體重下降，平均下降百分比最高為5.75%。與模型組比較，連花清瘟組小鼠感染后第3天和第5天體重可明顯抑制體重下降（P＜0.01），改善肺組織炎癥。

2、具有廣譜抑菌作用的連花清瘟可抑制流感病毒

多家科研機構證實，連花清瘟有效抑制金黃色葡萄球菌、流感桿菌、肺炎球菌等，抑制金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌甲氧西林耐藥菌株細菌生物膜形成。研究表明，連花清瘟可抑制流感病毒A/PR/8/34繼發耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的重癥肺炎，抑制病毒疊加細菌感染導致的肺上皮細胞黏附因子表達，抑制組織中促炎因子IL-6、IL-8、TNF-α表達，降低炎癥細胞的浸潤，還證實連花清瘟可緩解H1N1繼發性金黃色葡萄球菌感染所致肺損傷 。

3、有退熱抗炎、止咳化痰作用連花清瘟抑制炎性細胞

連花清瘟抑制家兔耳緣靜脈注射大腸桿菌內毒素后引起的體溫升高 ，對三聯菌苗耳緣靜脈注射引起的家兔發熱有解熱作用。該藥可抑制多種致病因素引起的肺部感染和炎癥反應，通過抑制IKK/IκB/NF-κB信號通路，抑制炎性細胞浸潤，改善肺泡上皮細胞和肺血管內皮細胞連接蛋白表達，緩解肺組織損傷；降低PM 2.5急性暴露大鼠肺泡灌洗液和血清中IL-1、IL-6、TNF-α水平，抑制肺部炎癥損傷；抑制中性粒細胞在氣道和肺組織中聚集，改善肺組織病理損傷。體外和體內實驗均證實該藥通過降低MCP-1表達量和單核巨噬細胞在肺部感染灶的趨化和募集，降低病理性炎癥損傷，阻斷急性肺損傷模型動物病情進展。此外連花清瘟可延長小鼠氨水引咳的咳嗽潛伏期，減少咳嗽次數，減少豚鼠枸櫞酸引咳的咳嗽次數，增加小鼠氣管段酚紅排泌量，從而稀釋痰液，便于排出。

4、藥效物質基礎看連花清瘟

連花清瘟治療新冠肺炎藥理活性成分研究，基于HRMS和智能非靶向數據挖掘以及全新的ACE2生物色譜技術，成功鑒定體內85個連花清瘟相關成分，其中苦杏仁苷、野黑櫻苷、甘草酸、連翹苷A、連翹苷I、大黃酸、蘆薈大黃素等均與ACE2有親和力，通過SPR、ACE2活性抑制和分子對接實驗進一步進行活性評價，發現大黃酸，連翹酯苷A，連翹酯苷I，新綠原酸及其異構體均對ACE2具有較高的抑制作用。這些化合物可過阻斷新冠病毒S蛋白與ACE2結合以及結合在新冠病毒S蛋白-ACE2復合體表面抑制SARS-CoV-2，協同發揮防治COVID-19的作用。

研究表明，連花清瘟通過AGE-RAGE通路調節IL-6的表達，明顯抑制LPS誘導的炎癥反應。進一步針對連花清瘟中的主要活性成分槲皮素、木犀草素、黃芩素進行藥效物質基礎研究發現，這些成分能夠結合穩定結合在IL-6受體的β亞基，具有阻斷Sars-Cov-2的Spike蛋白激活IL-6受體潛在作用，提示連花清瘟調節免疫抗新冠病毒的作用，可能是通過活性成分抑制病毒激活的IL6R/IL6/IL6ST通路相關。

三、連花清瘟療效的臨床數據

連花清瘟自新藥研發之初就已經運用了臨床循證醫學的研究手段，隨后圍繞甲流和新冠肺炎等不同類型的病人都遵循循證研究的要求并進行了標準的制定、權威臨床研究和得到堅實可靠臨床數據支持。

1、Ⅲ期臨床研究顯示連花清瘟治療流感安全有效

采用隨機、雙盲、陽性藥平行對照、多中心臨床試驗設計方法，納入流行性感冒（毒熱襲肺證）患者416例，隨機分為試驗組312例和對照組104例，療程3天。結果：連花清瘟明顯提高證候療效和體溫療效顯效率（試驗組vs對照組，78.1% vs 59.0%；72.7% vs 57.1%）；提高單項癥狀的消失率（發熱分別為92.1% vs 79.0%；惡寒91.4% vs 81.9%；咽干咽痛66.0% vs 50.0%；肌肉酸痛81.0% vs 70.5%；咳嗽44.4% vs34.4%），縮短發熱起效時間（3.98h vs 5.57 h），提高體溫復常率（93.5% vs 82.2%），均P＜0.05，且試驗組未見不良反應發生。

2、治療H1N1流感隨機雙盲、對照、多中心臨床研究

2009年甲流疫情期間，由全國9家研究單位共同參與，采用隨機、雙盲、雙模擬、西藥磷酸奧司他韋對照、多中心臨床研究方法，結果顯示①流感樣癥狀緩解時間：連花清瘟膠囊組與磷酸奧司他韋組分別為69 h和85 h（P＞0.05）。②病毒核酸轉陰時間：連花清瘟膠囊組與磷酸奧司他韋組分別為（108±36）h和（101±34）h（P＞0.05）。③連花清瘟減少疾病的嚴重程度和發熱、咳嗽、咽痛、乏力癥狀持續時間，連花清瘟膠囊優于磷酸奧司他韋（P＜0.05）。結果表明，連花清瘟膠囊在病毒核酸轉陰時間及流感癥狀緩解時間方面與磷酸奧司他韋相當，但連花清瘟膠囊明顯減少了疾病的嚴重程度和癥狀的持續時間，研究中未發現藥物相關不良事件發生。

3、連花清瘟治療新冠肺炎確診患者前瞻性、隨機對照、多中心臨床研究

2020年，9所醫院和20多家醫院參加完成了連花清瘟治療新冠肺炎的前瞻性、隨機性、對比性、多中心臨床研究，將284例患者隨機分為對照組（僅常規治療）和治療組（常規治療加連花清瘟每次4丸、每日三次），療程14天。研究證實：治療組能改善發熱，乏力，咳嗽等臨床癥狀，減少癥狀持續時間3天，肺部炎癥好轉，臨床治愈率19%。轉重癥率下降50%。用于新冠肺炎的治療是安全而有效的。研究結果發表在Phytomedicine（影響因子5.656），被Ann Rheum Dis、Signal Transduct Target Ther、Matter等知名期刊他引200余次。

4、連花清瘟治療新冠肺炎無癥狀感染者前瞻性、隨機對照、多中心臨床研究

2022年，連花清瘟治療新冠肺炎無癥狀感染者前瞻性、隨機對照、多中心臨床研究結果顯示：治療組14天核酸轉陰率高于對照組（48.33% vs. 26.67%，P=0.014）。治療組患者核酸轉陰時間較對照組縮短7天（7.5 天 vs. 14.5 天，縮短近50%，P= 0.018）；與對照組相比，治療組在隔離觀察期間出現癥狀轉為確診輕癥和普通病例的比例也較低（35.00% vs. 66.67%，p＜0.001），無記錄嚴重不良事件。該研究發表于J Integr Complement Med（影響因子 2.579)。

5、連花清瘟治療新冠肺炎密切接觸者前瞻性、開放標簽、真實世界臨床研究

針對高暴露風險人群（包括密接、次密接、同一空間、同食、同住等情況）的連花清瘟前瞻性開放標簽1976 例真實世界研究結果顯示：隔離醫學觀察期間治療組核酸檢測陽性率顯著低于對照組（0.27% vs. 1.14%，P =0.0174），密接及次密接人群應用連花清瘟后核酸檢測陽性率較對照組降低76%，且服用連花清瘟具有良好的安全性。文章發表于Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine（影響因子2.64）。

四、連花清瘟療效從上市后薈萃（Meta）分析

薈萃分析（Meta分析）是一種以臨床研究為基礎，對相同科學問題的研究成果進行對比和綜合，并與個別研究相比較的統計學方法，Meta分析可以通過融合大量的相關研究對藥物療效及安全性進行較為準確的估算，有助于探討各項研究證據之間的一致性。

1、連花清瘟治療流感的Meta針對性分析

一項納入5項連花清瘟與奧司他韋治療甲流療效比較的隨機對照Meta分析研究中，納入總樣本量為620例患者，結果：與奧司他韋組相比，連花清瘟組癥狀持續時間較短，退熱時間[WMD=-4.65，95% CI（-8.91～-0.38），P=0.030]、咳嗽[WMD=-9.79，95% CI（-14.61～-4.97），P＜0.0001]、喉嚨痛[WMD=-13.01，95% CI（-21.76～-4.27），P=0.004]、身體疼痛[WMD=-16.68，95% CI（-32.33～-1.03），P=0.040]均明顯改善，證實連花清瘟在治療甲流方面優于奧司他韋。

一項納入10項連花清瘟治療流感的隨機對照Meta分析研究中，納入總樣本量為1525例患者，結果：連花清瘟在緩解流感癥狀方面優于奧司他韋，縮短頭痛、咽痛、咳嗽、周身酸痛、乏力消失時間，退熱時間。臨床療效優于利巴韋林[RR=1.53，95% CI（1.24，1.90）]，體溫療效優于氨咖黃敏膠囊[RR=1.37，95% CI（1.19，1.57）]，均P＜0.05，證實與奧司他韋、利巴韋林和氨咖黃敏膠囊相比，連花清瘟有效治療流行性感冒。

2、連花清瘟治療新冠肺炎的Meta針對分析

一項通過檢索7個中英文數據庫，涉及 3793 名受試者包括42項研究的Meta分析顯示，連花清瘟可改善新冠肺炎患者流感樣癥狀（OR=3.18，95%CI=2.36~4.29，P<0.001），呼吸急促（OR=10.62，95%CI=3.71~30.40，P<0.001），療效（OR=2.49，95%CI=1.76~3.53，P<0.001），恢復期（WMD=-2.06，95%CI=-3.36~-0.75，P=0.002），病情加重（OR=0.46，95%CI=0.27~0.77，P=0.003），表明連花清瘟聯合常規藥物療法治療新冠肺炎有較好的療效[24]。

一項針對連花清瘟治療新冠肺炎有效性和安全性的Meta分析中，納入13項隨機對照研究涉及1398例患者，結果顯示，與單用西藥比較，聯合應用連花清瘟可顯著提高發熱、咳嗽、氣短、乏力癥狀消失率及總體有效率（OR = 2.51, 95% CI [1.73, 3.64], P < 0.001），縮短發熱時間（MD = -1.00, 95% CI [-1.04, 0.96], P < 0.001），且未增加不良反應發生率（OR = 0.65, 95% CI [0.42, 1.01], P = 0.06）。

一項針對連花清瘟聯合西藥治療新冠肺炎有效性和安全性的Meta分析，納入了5項隨機對照臨床研究，總樣本量涉及1152例患者，連花清瘟組、連花清瘟聯合西藥組的CT好轉率分別是單用西藥組的1.36倍和1.32倍，聯合用藥顯著提高發熱、咳嗽、疲勞、咳痰、氣短和肌肉酸痛癥狀的消失率，降低轉重癥率，最重要的是連花清瘟和西藥聯合應用與單用西藥的不良反應無顯著差異。

一項針對連花清瘟聯合西藥治療新冠肺炎的有效性和安全性Meta分析，納入了6項隨機對照臨床研究，總樣本量涉及856患者，結果顯示，與單用西藥比，聯合應用連花清瘟可以顯著提高發熱、咳嗽、氣短、乏力癥狀的消失率及總體有效率（OR = 2.51, 95% CI [1.73, 3.64], P < 0.00001），縮短發熱時間（MD = -1.00, 95% CI [-1.04, 0.96], P < 0.00001），而且并未增加不良反應發生率（OR = 0.65, 95% CI [0.42, 1.01], P = 0.06）。

另外Meta分析顯示連花清瘟使用安全性較好，對連花清瘟上市到2021年2月間217例臨床研究不良反應進行Meta分析，涉及本品種用于流感，呼吸道感染，肺炎及新冠肺炎等多種疾病的治療，結果表明連花清瘟或者與常規藥物聯合應用，不良反應發生率均低于常規藥物組（P<0.001）。未發現連花清瘟相關肝腎功能損傷。Meta分析中發現的連花清瘟主要不良反應與國家藥品不良反應監測中心監測到的惡心、腹瀉、嘔吐、皮疹、瘙癢等不良反應相一致。

此外，值得一提的是，“中藥連花清瘟在流行性感冒中的應用研究”曾獲2011年度國家科技進步二等獎，“中藥連花清瘟在新型冠狀病毒肺炎中的研究與應用”獲2020年度河北省科技進步一等獎。截至2022年12月，連花清瘟推向市場已將近20年，目前已經有大量的理論、基礎及臨床研究資料正在或者已經驗證了連花清瘟在病毒類呼吸系統傳染性疾病中的有效性及安全性，并且清楚表明了這個藥的臨床價值。

關鍵詞： 連花清瘟 臨床研究 麻杏石甘湯