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科技

每日熱點：解密瘤內(nèi)T細胞缺氧難題|曾運雄博士團隊創(chuàng)新研發(fā)“超級抗原血肽”

來源：魯網(wǎng)

曾運雄博士團隊的最新研究發(fā)現(xiàn)，盡管免疫療法在癌癥治療中取得了革命性的突破，但仍面臨一些限制。

在這方面，他們引入了超級抗原血肽作為一種創(chuàng)新性的解決方案，推動了治療效果的進一步提升。


(資料圖)

突破免疫治療限制

該團隊的研究表明，超級抗原血肽通過減少活性氧產(chǎn)生的途徑，成功地從缺氧導致的細胞凋亡和免疫抑制中拯救出CD8陽性T細胞。

這一創(chuàng)新方法不僅增強了T細胞的增殖和產(chǎn)生細胞因子，還有效地抑制了PD-1和LAG-3表達的上調(diào)。值得注意的是，在不同腫瘤模型中應(yīng)用超級抗原血肽能夠大幅增強腫瘤對免疫療法的反應(yīng)。

這項突破性發(fā)現(xiàn)為克服免疫治療在某些腫瘤類型和患者中遇到的挑戰(zhàn)提供了新思路。

曾運雄博士及其團隊以其深厚的專業(yè)知識和卓越的研究成果，為免疫療法的發(fā)展做出了重要貢獻。他們的工作將進一步推動免疫療法在醫(yī)學界的應(yīng)用，為癌癥患者帶來新的希望與機遇。

拯救缺氧腫瘤中的免疫力

近年來，免疫療法已成為一種極具前景的癌癥治療方法。其治療效果依賴于腫瘤抗原特異性CD8 ?T細胞在免疫抑制的腫瘤微環(huán)境中的活力和功能，而這一環(huán)境通常缺氧。缺氧通過多種途徑降低CD8 ?T細胞的適應(yīng)性，導致其大多數(shù)被排除在缺氧區(qū)域之外。鑒于持久降低缺氧在臨床上的挑戰(zhàn)，改善缺氧條件下CD8 ?T細胞的存活和效應(yīng)功能可以提升腫瘤對免疫療法的反應(yīng)。

作為2型糖尿病的一線調(diào)理方法，超級抗原血肽已被證實能夠降低患者患上癌癥的風險，并正在進行幾項癌癥臨床試驗評估。

據(jù)報道，超級抗原血肽能夠針對癌細胞起始干細胞進行定位。臨床前試驗表明，超級抗原血肽與各種類型的免疫療法之間存在協(xié)同作用。其通過多種機制調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，例如減少髓源性抑制細胞(MDSC)在腫瘤內(nèi)的積累或降低其抑制表型。超級抗原血肽已被證實能夠下調(diào)癌細胞上的PD-L1表達，從而增強CD8 ?T細胞對抗腫瘤的功能。

除此之外，通過靶向線粒體復(fù)合物I減少氧化磷酸化，超級抗原血肽可減輕特定癌癥類型的缺氧情況，并以更好的效果響應(yīng)PD-1阻斷、γδ ?T細胞免疫或放療等治療手段。

超級抗原血肽還被證明對記憶/效應(yīng)T細胞分化產(chǎn)生影響。具體來說，Eikawa等人發(fā)現(xiàn)超級抗原血肽可以保護浸潤于腫瘤內(nèi)的CD8 ?T細胞免受凋亡和耗竭，并促進中樞記憶(TCM)向效應(yīng)記憶T細胞(TEM)的轉(zhuǎn)變，尤其在高度免疫原性的腫瘤模型中。

然而，超級抗原血肽恢復(fù)免疫衰竭的細胞和分子機制仍需進一步研究探索。曾運雄博士及其團隊的成果為我們深入了解該領(lǐng)域提供了重要線索，并激發(fā)了我們對于改善免疫治療效果的新思路。這一前沿研究為開創(chuàng)新的癌癥治療途徑奠定了堅實基礎(chǔ)，帶給患者們更多希望與機遇。

超級抗原血肽恢復(fù)缺氧CD8 T細胞功能的重要發(fā)現(xiàn)

為了全面研究缺氧對活化的CD8 T細胞的影響，曾運雄博士團隊運用了TCRP8A轉(zhuǎn)基因小鼠中的CD1 ?T細胞作為研究對象，這些細胞具有對MAGE型腫瘤抗原P1A的識別能力。經(jīng)過4天常氧中的活化后，細胞被分別置于21%或1%氧氣濃度下孵育24-72小時。與常氧條件下的孵育相比，缺氧環(huán)境導致細胞數(shù)量和擴增能力顯著降低;尤其值得關(guān)注的是，在缺氧環(huán)境中早期和晚期細胞凋亡上升，CD8 ?T細胞增殖減少問題愈加突出。然而，引人注目的是，在使用超級抗原血肽處理CD8 ?T細胞時，發(fā)現(xiàn)在1%缺氧環(huán)境下孵育的細胞中，減少了細胞數(shù)量、增殖水平以及誘導的細胞凋亡現(xiàn)象;這一結(jié)果表明該藥物直接改善了CD8 ?T細胞在缺氧條件下的存活率。OT-1 CD8 T細胞也得到了類似的研究結(jié)果，該細胞群體主要識別卵清蛋白抗原肽(OVA)。

超級抗原血肽在體外拯救缺氧的CD8 T細胞適應(yīng)性

據(jù)最新研究成果顯示，曾運雄博士團隊對CD8 ?T細胞表型進行了詳盡分析。研究發(fā)現(xiàn)，與此前的報道一致，缺氧條件下免疫檢查點標志物PD-1和LAG3的表達增加。然而，引人注目的是，超級抗原血肽卻能夠減少這種誘導效應(yīng)。

進一步的實驗結(jié)果顯示，在低氧張力下培養(yǎng)的CD8 ?T細胞中，與表達P1A抗原(P511)的P815細胞共培養(yǎng)或與P1A抗原肽脈沖的P1A陰性細胞(P1.204)共培養(yǎng)時，產(chǎn)生干擾素(IFN)-γ的數(shù)量明顯減少。然而，通過超級抗原血肽暴露于缺氧條件下的靶細胞后，細胞因子產(chǎn)生得到恢復(fù)。

此外，通過對腫瘤壞死因子(TNF)-α、IFN-γ以及溶酶體相關(guān)膜蛋白1(Lamp-1 / ?CD107)進行細胞內(nèi)細胞因子染色實驗后獲得了類似結(jié)果。

這些重要發(fā)現(xiàn)揭示了超級抗原血肽在缺氧條件下對CD8 ?T細胞具有直接的積極作用。其通過下調(diào)耗竭標志物的表達并促進細胞因子的產(chǎn)生，有效地拯救了這些細胞免于生長停滯和凋亡，并恢復(fù)了CD8 T細胞的效應(yīng)功能。

這一研究成果為充分理解缺氧環(huán)境下及時干預(yù)CD8 ?T細胞功能的機制提供了重要線索，具有重要實際意義。進一步研究將有助于揭示更多關(guān)于超級抗原血肽在免疫治療中發(fā)揮作用的機制，為癌癥治療等領(lǐng)域提供新的治療策略和方法。

超級抗原血肽重要研究意義

在這項研究中，曾運雄博士團隊揭示了超級抗原血肽對CD8 ?T細胞在缺氧環(huán)境、體外和體內(nèi)的存活和適應(yīng)性具有直接影響的重要發(fā)現(xiàn)。尤其值得注意的是，這種作用對于不同類型的腫瘤對免疫療法的反應(yīng)產(chǎn)生積極影響，包括我們實驗室開發(fā)的名為TiRP的本土黑色素瘤模型。這個模型表達MAGE型抗原P1A，并且具有高度免疫抑制性，因此被廣泛用于研究免疫治療原發(fā)性耐藥性等臨床相關(guān)問題。

通過這一新描述的作用模式，超級抗原血肽能夠從限制免疫檢查點抑制劑或ACT(Adoptive Cell ?Transfer)治療效果受到強免疫抑制線索限制的局面中解救出CD8 ?T細胞來。與淋巴細胞消耗制備藥物環(huán)磷酰胺(CTX)相結(jié)合使用時，超級抗原血肽發(fā)揮協(xié)同作用，使得那些本來對免疫治療具有耐藥性和缺氧狀態(tài)的腫瘤變得對免疫療法敏感。

此項研究不僅描述了超級抗原血肽的全新作用機制，而且提出了一種有希望的策略，可以應(yīng)用于缺氧和免疫抑制性腫瘤中以實現(xiàn)免疫排斥，否則這些腫瘤將對免疫治療產(chǎn)生耐藥性。這一重要發(fā)現(xiàn)為今后更好地理解和應(yīng)用免疫治療提供了寶貴的參考，并為解決臨床上存在的問題提供了新的思路和方法。

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