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科技

每日觀察!和諾獎得主做一樣的研究？他們開始從“耳”到“腦”的探索

來源：百度新聞

2021年，大衛(wèi)·朱利葉斯(david julius)和阿登·帕塔普蒂安(ardem patapoutian)因在感受溫度和觸覺方面的發(fā)現(xiàn)獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。他們確定了三個離子通道(trpv1、trpm8和piezo)在溫度感知或機械刺激相關(guān)的許多生理過程中的功能。

“當時一看，

這和我們研究比較一致！


(資料圖片僅供參考)

當然他們研究

離子通道的病理生理作用，

我們研究的是

膽紅素對通道的作用?！?/b>

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師時海波說道。

今年3月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院殷善開/時海波研究團隊在neuron在線發(fā)表題為“膽紅素作為激動劑直接激活trpm2通道加劇缺血性腦損傷”的研究論文。研究人員從探究臨床現(xiàn)象出發(fā)，首次揭示內(nèi)源性代謝產(chǎn)物-膽紅素其實是一種彌散性神經(jīng)遞質(zhì)（volume transmitter），通過彌散傳輸方式從細胞外直接激活trpm2通道，在缺血性腦損傷發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。

只是代謝廢物？他們逐漸發(fā)現(xiàn)膽紅素的“真相”

膽紅素是哺乳動物血紅素分解代謝的產(chǎn)物，其血清濃度通常較低（<1mg/dl），當其超過正常的水平就會出現(xiàn)高膽紅素血癥、亦即黃疸。黃疸被認為會對感覺、運動和認知系統(tǒng)造成損害，特別是對發(fā)育早期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。與此同時，膽紅素也被視為是一種內(nèi)源性抗氧化劑，可能在氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病起到保護作用，如心血管疾病，甚至癌癥。

事實上，殷善開/時海波團隊已針對膽紅素的神經(jīng)毒性開展了長達十余年的研究工作?！霸谧x博的時候，我就做膽紅素神經(jīng)毒性研究了?；貒院?，我們搭建了膽紅素神經(jīng)毒性研究平臺?！睍r海波說，經(jīng)過持續(xù)不斷的探索，他們發(fā)現(xiàn)了膽紅素神經(jīng)毒性作用的一系列分子機制，還深入分析了一些易于忽視、但卻又具有普遍性的臨床癥狀，逐步歸納出它的特征，“我們發(fā)現(xiàn)膽紅素其實和許多臨床癥狀呈現(xiàn)顯著的相關(guān)性。”

“膽紅素作為人體代謝的產(chǎn)物，最終是要排出體外的。但膽紅素對于我們的身體來說到底是好還是壞，目前是沒有定論的?！睍r海波說道，“腦損傷后升高的膽紅素是哪來的？它的作用機制是什么？對于這些問題我們從臨床現(xiàn)象出發(fā)進行了深入的研究?！?/p>

2020年，殷善開/時海波團隊就曾開展了卓有成效的臨床-基礎(chǔ)相結(jié)合的研究，發(fā)現(xiàn)膽紅素對酸敏感離子通道（asic）的激活作用，揭示了膽紅素所致前庭神經(jīng)毒性的“幕后真兇”。研究成果于2020年2月12日在線發(fā)表于science translational medicine。

在此次的研究實驗中，

殷善開/時海波團隊發(fā)現(xiàn)，

膽紅素通過彌散傳輸方式，

直接在細胞外激活trpm2通道。

“所謂的激活，

就好比用鑰匙打開了通道。

通道打開后，

會有大量鈣離子跑到細胞內(nèi)，

導(dǎo)致鈣超載，引起細胞死亡。”

“我們這次的研究，可以說給膽紅素的身份做了里程碑式的改變。”膽紅素從細胞外能激活離子通道，它就不再是一般的物質(zhì)了，有了個專門名稱叫神經(jīng)遞質(zhì)。

這一創(chuàng)新概念的提出

不僅完善了缺血性腦損傷的

發(fā)生發(fā)展機制，

而且加深了對膽紅素這一代謝產(chǎn)物

病理生理作用的理解，

為治療缺血性腦損傷及

黃疸相關(guān)神經(jīng)損害提供了全新方向。

“我相信膽紅素對神經(jīng)的調(diào)節(jié)作用還有很多，將來也有更多的研究值得我們?nèi)プ??！睍r海波說道。

從局限的聽覺系統(tǒng)逐步往神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域去走

“聽覺是人們獲取信息的重要途徑之一。聽力殘障不僅是擋住有聲世界的攔路虎，也會直接導(dǎo)致平衡功能失調(diào)、認知下降、甚至是阿爾茲海默病等各種身心損害?！睍r海波強調(diào)，而聲音是一種很復(fù)雜的信號，需要我們的聽覺神經(jīng)系統(tǒng)去處理和識別。人工耳蝸其實就是將聲音信號轉(zhuǎn)化為電信號。“我們這有過一個很嚴重的突發(fā)性耳聾的中年人，兩側(cè)聽力都不好，但是戴上人工耳蝸之后，他可以秒懂電信號聲音?！?/p>

到目前為止，人工聽覺可以通過人工耳蝸等技術(shù)實現(xiàn)，“但人工視覺、人工觸覺、人工嗅覺，目前都還沒有辦法實現(xiàn)。所以，我們這個學(xué)科有很多科技支撐、也將帶來重大的技術(shù)突破，但過程中，也會遇到很多困難。”

“當然，我們團隊更多的還是關(guān)注聽覺中樞的信號調(diào)控，包括我們做的膽紅素損傷其實也是大腦中樞的損傷?！睍r海波表示。

上海市第六人民醫(yī)院院長、上海交通大學(xué)耳鼻咽喉研究所所長殷善開

作為耳鼻喉科領(lǐng)域的研究所，在剛開始研究膽紅素神經(jīng)毒性時，他們更多關(guān)注的是膽紅素對于聽覺的損害?！暗S著研究的不斷深入，我們的研究開始從基礎(chǔ)的聽力學(xué)領(lǐng)域逐步往神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域去走?！鄙虾Ｊ械诹嗣襻t(yī)院院長、上海交通大學(xué)耳鼻咽喉研究所所長殷善開表示。

“在研究過程中，我們關(guān)注到了trpm2通道。”殷善開解釋道，trp通道的功能探索也是新近獲得諾獎的研究，它與神經(jīng)系統(tǒng)的許多功能都有關(guān)，比如溫度感受、認知和記憶等?！霸谘芯窟^程中，我們發(fā)現(xiàn)trpm2通道與膽紅素存在直接的相互作用，這可能不僅與聽覺損傷有關(guān)，對腦內(nèi)缺血損傷的作用可能會更加明顯?！?/p>

殷善開/時海波團隊結(jié)合腦缺血動物模型和高膽紅素血癥動物模型開展了一系列的實驗進行了深入的研究。“在實際的臨床工作中，我們確實也發(fā)現(xiàn)，缺血性腦損傷預(yù)后的好壞與膽紅素水平也是密切相關(guān)的?！?/p>

“這對我們研究所來說，

算是進入了一個全新的領(lǐng)域。

我們也想徹底揭示

膽紅素在體內(nèi)發(fā)揮生理病理作用的機制?！?/p>

殷善開補充說道，

“我們想看看膽紅素

到底具備怎樣的應(yīng)用價值，

研究中發(fā)現(xiàn)的這些通道

是不是可能成為未來藥物的靶點、

能夠用于未來疾病的診治？”

“當然，聽覺損傷也一直是我們研究的‘老本行’，我們在基因治療糾正聽力損傷方向探索多年。未來的路還很長，但是我們會沿著這個方向不懈努力，不僅是去推動聽覺科學(xué)，也希望在神經(jīng)科學(xué)腦功能保護方面能做一些我們力所能及的貢獻?！币笊崎_表示。

“盡力去做有價值的應(yīng)用”

在研究的過程中，他們也遇到了很多的挑戰(zhàn)。

“當某個病理改變成為一個常見的臨床現(xiàn)象時，我們就要去揭示它的特征和規(guī)律?！蹦X損傷預(yù)后與血清膽紅素升高呈負相關(guān)，但膽紅素如何影響預(yù)后仍是一個謎。“它是有相關(guān)性的，但以前沒有人注意到它。那怎么才能探索出來？這都需要我們通過大量的病例溯源分析、深入繁復(fù)的基礎(chǔ)實驗來完成。”

上海市第六人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科博士研究生劉漢瑋

在采訪過程中，時海波一再表示，很多研究之所以能夠有成果，也是由于他們研究所的青年研究人員能耐下性子，投入大量時間精力，從微末做起、不辭辛苦。“像這次論文的第一作者劉漢瑋，他花了六年的時間，做了從動物模型構(gòu)建、電生理功能驗證、潛在藥物靶點篩查到計算機模擬分析，以及臨床數(shù)據(jù)整理等等大量的工作，才得到了這個目前來說在國際上還算被高度認可的一個研究成果。”

“做科研確實有時候可能很長一段時間都看不到一個很好的預(yù)期結(jié)果，甚至有可能出現(xiàn)一種反方向的結(jié)果?！鄙虾Ｊ械诹嗣襻t(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科博士研究生劉漢瑋認為。

“但我們要學(xué)會調(diào)整心態(tài)、排除干擾，

相信自己做的研究對生命科學(xué)

和臨床工作是有應(yīng)用價值的，

也許我們距離成功

只差一次實驗的重復(fù)?！?/b>

上觀號作者：上海科技

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